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科學封面(第32期)丨空調病背后的“撕牌”之戰:細菌與宿主的故事

編輯:葉鑫 來源:學術委員會 時間:2019年06月18日 訪問次數:681  源地址

 


夏日炎炎,開個空調涼風習習,殊不知,舒爽的風里可能藏著引發“空調病”的危險分子——嗜肺軍團菌。科學家在這類細菌上鑒定出一種新型毒素RavD,它能定向“切割”來自宿主細胞的標簽,逃過免疫識別,讓自己不斷擴增壯大,最終導致重癥肺炎。

 

近日,浙江大學生命科學研究院朱永群實驗室將這項研究發表在《自然·微生物學》雜志,博士生萬木陽和博士后王小飛為共同第一作者。





眼皮底下作案


嗜肺軍團菌,因一場悲劇而得名。 


1976年,美國費城“斯特拉福美景”飯店,一場幾百名退伍軍人的聚會結束后,與會者相繼出現高燒、咳嗽、嘔吐等癥狀,34名患者后來醫治無效死亡。X光檢測顯示,他們的肺部受到了感染。研究人員從死者肺部分離出病原菌,在飯店的水龍頭和水槽中也找到了它們蹤跡。1978年,世界衛生組織(WHO)將它們正式命名為嗜肺軍團菌。

 

圖:嗜肺軍團菌(來源:網絡)


這種短圓身材,長著鞭毛的細菌進入人體后,直沖肺部組織的巨噬細胞而去。巨噬細胞是什么?一類重要的免疫細胞,忠實的“吃貨”,專“吃”病原體和一些凋亡的細胞,為肌體清理垃圾,鏟除威脅。囂張的是,嗜肺軍團菌不但不躲,而是迎面而上,堂而皇之地進駐到最危險地方——巨噬細胞的胞內。很快,細菌給自己建起膜泡——一個獨立的小王國,在里面舒服地生活,并以15分鐘一代的速度擴增。一兩個細菌進去,成百上千個細菌出來,最終,這場正面襲擊會以巨噬細胞的裂解而告終。

 

圖:正在追逐并吞噬細菌(圖中小黑點)的巨噬細胞


“嗜肺軍團菌能產生300多種效應蛋白,”朱永群說,“效應蛋白俗稱細菌毒素,它們各司其職,合力將宿主細胞打敗。


尋找神奇的“剪刀手”


細菌和宿主細胞怎么斗智斗勇?這是朱永群實驗室長期關注的問題。朱永群介紹,從酵母到人類幾乎所有真核生物中,都存在‘泛素化’這一調節機制,泛素化幾乎調節了真核生物所有的信號通路。“細菌很聰明,它不想被宿主細胞消滅,就找泛素化這個關鍵過程下手。能干擾宿主細胞正常的生命過程,它就‘活’得很happy了。”實驗室的目標,就是去一一找出細菌們的“作案”工具。

 

從泛素化角度上去理解,免疫與感染其實就是宿主細胞的泛素化和病原菌對泛素化的“干擾”之間的較量。泛素化是指一串泛素分子結合到目標蛋白質上的過程。“細胞里的蛋白質不是一成不變的,它們有各自獨立的生命過程:生成、發揮功能、被降解。”朱永群說,泛素化,就像在給特定時期給蛋白質打上“標簽”,決定蛋白質下一步該往什么方向發展。而細菌見招拆招,用各種方法干擾宿主打“標簽”:不讓“貼”,讓“貼”錯地方,或者把標簽“切碎”。標簽的“切碎”的方式就是典型的“去泛素化”作用。比如,導致我們吃水果沙拉拉肚子的細菌——沙門氏菌,就能切割著名的泛素鏈K63,終止細胞的免疫反應。

 

上世紀80年代以來,科學家一直在尋找細菌“去泛素化”的工具。但是,能夠切割不帶“分叉”的線性泛素鏈的毒素,一直沒有露出真面目。

 

科學家在試管中設計了一個“破案”場景:底物是線性泛素鏈,43種細菌的裂解液一一試過去,尋找真正的“剪刀手”。“我們發現,只有嗜肺軍團菌有這把特殊的‘剪刀’,而且,它特異地切割線性鏈,不切割帶任何分叉的異肽鍵泛素鏈。”朱永群說。科學家可以在試管中直接檢測到線性鏈被嗜肺軍團菌“切割”后的游離泛素分子。

 

“嗜肺軍團菌真是一個研究的寶庫啊。”其他科研人員也發出了由衷感嘆。


“撕牌”反擊戰


對于特異地針對線性泛素鏈的“作案”工具,科學家們終于有了明確的搜索范圍。“我們后來鑒定出,這個獨特的毒素為RavD。”朱永群說。

 

線性泛素鏈在細胞生命中功能獨特。當嗜肺軍團菌最初進入巨噬細胞,搭建膜泡的瞬間,巨噬細胞能識別出這個“闖入者”,會對膜泡“標記”線性泛素鏈。線性泛素鏈會引發炎癥反應,引導其他吞噬類細胞清除被攻陷的巨噬細胞。“但是細菌很壞,它的RavD毒素能把‘標簽’切碎,不讓細胞覺察。”朱永群說,“你標記我是異物,我伸出一只‘手’把‘標簽’撕掉。它就像是一座危房的‘粉刷匠’,把一個病入膏肓的細胞‘打扮’成健康的細胞,得以躲過宿主的免疫反應。”

 


嗜肺軍團菌的300多個毒素中,人類已經知道其中20多個的功能,RavD是最新被確定功能的細菌毒素。“這種‘切割’是持續不斷的。當巨噬細胞又給它貼上一個標簽,毒素RavD會繼續把它切碎,簡直就是一臺持續的‘瘋狂切割機’。”朱永群說。


科學家趁手的工具?


朱永群認為,研究細菌毒素的目標,一是希望將來能發展出更好的治病防病方案;另一方向,則是從細菌中尋找天然的工具,幫助科學家去研究新的科學問題。“它現在是一種致病的毒素,我們除了想知道它是怎么致病的,還希望能把它利用起來,把它變成一個研究工具。”朱永群說。


圖:RavD作用機制模式圖


已有的研究表明,線性泛素鏈在細胞生命中扮演著重要角色,它們參與了胚胎發育、細胞凋亡、炎癥產生的信號通路過程。“能夠特異地切割線性泛素鏈的RavD可以改造成一個很好的“開關”,能定向地‘關掉’某個信號通路,通過它,我們或許能對哺乳動物細胞信號通路獲得更多的信息。”朱永群說,“也就是說,我們可以利用這種毒素去研究與線性泛素鏈相關生命過程,這會是一個很好的工具。


關于嗜肺軍團菌,多說幾句


回到宏觀世界,嗜肺軍團菌自1976年首次進入人類視野以來,一直存在于我們的生活環境中。它引起的重癥肺炎有一俗稱——“空調肺”,因為空調系統是它們生活的小別墅。空調一開,它們就有可能跑到空氣中,被人類吸入。我們俗稱的“空調病”中,嗜肺軍團菌病是較為兇險的一種。

 

2012年,歐洲杯在波蘭弗羅茨瓦夫進行,臨近開賽,捷克隊預定下榻的Monopol的酒店檢測出嗜肺軍團菌,得知這一消息,他們立刻將駐地轉移到捷克國內。


嗜肺軍團菌喜歡溫暖潮濕的環境,城市的空調系統、冷熱水系統等都是它們的宜居地。許多醫院、高級寫字樓、酒店和住宅區都對嗜肺軍團菌實施監測,以防疫情的爆發。杭州市疾控中心的專家說,嗜肺軍團菌是環境監測的一個重要菌種。所以,定期對空調和水管系統進行消毒清洗不是一句空話,預防性的消毒,就能減少嗜肺軍團菌干壞事的機會。


(科學撰稿人:周煒 )


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